Candiolo (TO) – Una macchina impazzita che corre senza freni verso l’autodistruzione. È questa l’efficace immagine che descrive la nuova strategia terapeutica individuata dai ricercatori dell’IRCCS Candiolo per combattere il tumore del colon-retto metastatico quando smette di rispondere alle cure tradizionali. Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista EMBO Molecular Medicine e coordinato da Sabrina Arena, professoressa associata del dipartimento di oncologia dell’Università di Torino e responsabile del laboratorio di Translational Cancer Genetics dell’IRCSS di Candiolo, apre una nuova speranza per i pazienti che sviluppano la cosiddetta “resistenza acquisita” alle terapie mirate anti-EGFR. Il lavoro è stato possibile grazie al sostegno della Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro (FPRC) ONLUS e della Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro ETS.
In Italia il tumore del colon-retto rappresenta la terza neoplasia negli uomini e la seconda nelle donne. Secondo I numeri del cancro in Italia 2025, nel 2024 sono stimate 48.706 nuove diagnosi, di cui 27.473 negli uomini e 21.233 nelle donne. “Da circa vent’anni, i farmaci anti-EGFR rappresentano una colonna portante nel trattamento del tumore al colon-retto, contribuendo a prolungare la sopravvivenza dei pazienti – spiega Arena -. Tuttavia, il tumore è una ‘entità intelligente’: sotto la pressione dei farmaci, impara a evolversi e a scappare, diventando resistente nel tempo in quasi tutti i casi”. Lo studio – di cui Kristi Buzo, ricercatore dell’Istituto di Candiolo IRCCS è primo autore – punta a soddisfare quello che gli specialisti definiscono un ‘unmet clinical need’, un bisogno clinico insoddisfatto. Quando la resistenza si manifesta, le opzioni per i pazienti diventano infatti drammaticamente limitate.
“I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali resistenti, pur sembrando più forti, nascondono una fragilità: sono cariche di danni al DNA e soffrono di un elevato stress replicativo. Per sopravvivere nonostante questi danni, il tumore si affida a una proteina chiamata WEE1, che funge da “freno di sicurezza. WEE1 ferma momentaneamente il ciclo cellulare, permettendo alla cellula malata di riparare il proprio DNA e continuare a dividersi” – sottolinea Arena.
La strategia “paradossa” dei ricercatori di Candiolo consiste nel bloccare questo freno. “Inibendo WEE1, la cellula tumorale è costretta a correre e dividersi senza controllo, portando con sé tutti i suoi errori genetici e metabolici fino a ‘schiantarsi’ e andare incontro a morte cellulare”, specifica Arena.
Lo studio si è avvalso di una piattaforma d’avanguardia basata su diversi modelli di laboratorio, tra cui cellule, xenotrapianti e organoidi (mini-tumori coltivati in vitro derivati direttamente dai pazienti) che replicano fedelmente la resistenza umana. E’ in questo modo che i ricercatori hanno identificato nella proteina H2AX un indicatore utile per capire quali tumori sono più “danneggiati” e quindi più sensibili al trattamento. “La nostra ricerca dimostra che l’inibitore di WEE1 è estremamente efficace se combinato con la chemioterapia tradizionale (irinotecano) – spiega Arena -. In questa combinazione, la chemio agisce come un ‘carburante tossico’ che esaspera i danni, mentre il blocco di WEE1 impedisce ogni riparazione”.
Sebbene si tratti di uno studio traslazionale, le basi sono estremamente solide. I ricercatori guardano ora alla sperimentazione clinica. “Nonostante alcuni farmaci inibitori di WEE1, come l’adavosertib, abbiano mostrato limiti legati alla tossicità, sono attualmente in sviluppo nuove molecole più selettive e potenzialmente meglio tollerate che colpiscono lo stesso bersaglio – spiega Arena -. Il nostro sogno è testare queste combinazioni in pazienti che hanno esaurito le opzioni dopo la terapia anti-EGFR. Abbiamo fornito il razionale scientifico e gli strumenti; ora tocca alla clinica trasformare questa scoperta in una nuova realtà terapeutica”.
“Questo studio – commenta Anna Sapino, Direttore Scientifico dell’Istituto di Candiolo IRCCS – conferma ancora una volta il ruolo dell’Istituto di Candiolo come centro di eccellenza internazionale nella ricerca oncologica. La nostra forza risiede nella capacità di far dialogare costantemente il laboratorio e la clinica: i risultati ottenuti dalla Prof.ssa Arena dimostrano come l’investimento in tecnologie d’avanguardia che permettono la
creazione di modelli sperimentali, come gli organoidi, e il talento dei nostri ricercatori permettano di trasformare la ricerca di base in risposte concrete per i pazienti. Continueremo a sostenere questo modello di innovazione che fa di Candiolo un punto di riferimento fondamentale nella lotta contro il cancro”.
