Le recenti acquisizioni scientifiche stanno ridefinendo il panorama terapeutico del diabete tipo 2, con l’introduzione di molecole che coniugano efficacia nel controllo glicemico e benefici sulla perdita di peso. Questi sviluppi aprono prospettive concrete per trattamenti sempre più mirati alle caratteristiche individuali del paziente, permettendo ai clinici di costruire percorsi terapeutici su misura che tengano conto delle specifiche esigenze metaboliche e degli obiettivi di salute di ciascuna persona.
“L’ampliamento dell’armamentario terapeutico offre al diabetologo maggiori possibilità di ottimizzare e personalizzare la terapia in base al profilo clinico della persona con diabete, riducendo il rischio di effetti collaterali e migliorando l’aderenza al trattamento e venendo incontro anche alle singole esigenze. Questa disponibilità di opzioni terapeutiche diversificate consente inoltre di adattare la cura nel tempo, seguendo l’evoluzione della malattia e modificando l’approccio quando necessario per mantenere obiettivi glicemici ottimali” commenta la Prof. Raffaella Buzzetti, Presidente SID.
MariTide è una associazione tra maridebart e cafraglutide ancora in fase sperimentale capace di agire come agonista del recettore GLP-1 e antagonista del recettore GIP (Recettore del polipeptide insulino-tropico glucosio dipendente), ed esercitare una azione duale ottenendo più risultati: diminuire l’appetito, ottimizzare la secrezione di insulina e il metabolismo lipidico ostacolando l’aumento di peso. La sua emivita prolungata ne permette la somministrazione mensile. Lo studio presentato in occasione della 85° Sessione Scientifica 2025 dell’ADA ha evidenziato un effetto positivo su peso e composizione corporea in soggetti obesi senza diabete ma anche in quelli con diabete tipo 2.
“Alla fine dello studio durato 52 settimane il calo ponderale associato all’uso di MariTide non si era ancora stabilizzato lasciando presagire un effetto ancora più a lungo termine” sottolinea il Prof. Stefano Del Prato, Presidente EUDF “Inoltre, farmaci che possono essere somministrati una volta al mese possono migliorare l’aderenza alla terapia favorendo outcome migliori a lungo termine”.
Lo studio già pubblicato su New England Journal of Medicine ha valutato l’efficacia di diversi dosaggi di MariTide rispetto al placebo in persone con obesità (BMI superiore a 30 kg/m2) o con o senza diabete di tipo 2, ponendosi come obiettivo primario la variazione del peso corporeo dopo 52 settimane di trattamento.
I soggetti obesi senza diabete trattati con MariTide presentavano una perdita di peso variabile tra il 12,3% e il 16,2% in funzione della dose impiegata, rispetto al 2,5% del placebo, mentre in quelli con diabete la riduzione del peso corporeo variava tra l’8,4% e il 12,3%, rispetto a 1,7% del gruppo a placebo. In questi stessi soggetti, si assisteva anche a una riduzione dei livelli di emoglobina glicata compresa tra -1,2 e uno e -1,6% mentre rimaneva sostanzialmente invariata rispetto al placebo (-0,1%). Il farmaco esercitava anche effetti favorevoli su endpoint secondari come circonferenza vita, pressione sanguigna, proteina C reattiva.
La valutazione della composizione corporea con DEXA mostrava una riduzione massa grassa che variava dal 26,2% al 36,8% nei soggetti con sola obesità e dal 17,4% al 33,7% in quelli con obesità e diabete a fronte di una stabilità della massa magra.
Sempre in occasione dell’ultima Sessione Scientifica dell’ADA, son stati presentati i risultati dello studio di Fase 3 ACHIEVE-1 che ha valutato efficaci e sicurezza di orforglipron, una piccola molecola somministrata per via orale capace di stimolare il recettore del GLP-1 (Glucagon-like peptide-1).
“Si tratta del primo agonista del recettore GLP-1 non peptidico a somministrazione orale valutata in uno studio randomizzato e controllato di Fase 3. A differenza dei tradizionali agonisti del GLP-1RA (come semaglutide, liraglutide o dulaglutide), che sono peptidi somministrati per via iniettiva, orforglipron è una piccola molecola assorbibile per via gastrica e quindi somministrabile per bocca. Come tale offre un’ulteriore soluzione terapeutica alternativa soprattutto per quelle persone con diabete poco disponibili nei confronti di trattamenti iniettivi” spiega il Professor Stefano Del Prato.
Orforglipron, alla dose di 3, 12 o 36 mg, è stata confrontata verso placebo in uno studio di 40 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 e sovrappeso/obesità. L’obiettivo primario era la variazione dei livelli di emoglobina glicata rispetto al basale (livello medio 8%) e la variazione di peso corporeo.
Al termine del periodo di trattamento, la riduzione di emoglobina glicata era pari a –1,24% con orforglipron 3 mg, -1,47% con l 12 mg, e -1,48% con 36 milligrammi rispetto an una riduzione di -0,41% con placebo confermando la superiorità di tutte e tre le dosi. Consensualmente, orforglipron si associava a una diminuzione rispettivamente del -4.5%, -5,8% e -7,6% con le 3 dosi impiegate rispetto a una diminuzione del 1,7% con placebo.
La percentuale di soggetti che raggiungevano un valore di emoglobina glicata inferiore al 7% andava da un minimo del 68% a un massimo del 73% tra i soggetti che assumevano orforglipron rispetto al 33% del soggetti con placebo. Queste percentuali variavano dal 57% al 62% rispetto al 15% del placebo quando il target di emoglobina glicata pari o inferiore al 6,5%. Infine, nel 24% delle persone trattate con il farmaco attivo veniva raggiunto un livello di emoglobina glicata inferiore al 5,7%. Gli eventi avversi più comuni erano di natura gastrointestinale (nausea stitichezza e diarrea di entità lieve o moderata) e generalmente limitati alla fase di titolazione della dose del farmaco.
“Il portfolio dei farmaci per il trattamento del diabete e dell’obesità si arricchiscono di nuove soluzioni terapeutiche – dice il prof. Del Prato – permettendo di porsi traguardi più ambiziosi per molte più persone con diabete. Spetta ai diabetologi sfruttare appieno queste opportunità con l’obbiettivo di migliorare la qualità di vita delle persone con diabete e obesità”
Fonti:
1 – Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1
Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2505669
2 – Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for
the Treatment of Obesity — A Phase 2 Trial, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2504214
